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膜辅蛋白(membranecofactor protein,MCP)由Cole等(1985)应用C3b亲和层xi在wai周血**细胞shang发现的一种膜蛋白。由于其qi特的电泳特征,起初被命ming为gp45-70,但进一步研究发现,它对I因zijie导的对C3b和C4b的裂解you辅zhu活xing,故更命为MCP。鉴于MCP的多ke隆与促謞uan湟騴i(DAF)、H因zi或CR1均bu起反应,从而认为它是bu体系统的一謟hong碌膁iao节蛋白,在第四届guo际白细胞穤hong吞zhi刍醩hang将其命ming为CD46。

MCP为一单链穿膜糖蛋白,分zi量45-70kDa,属于RCA基因簇的成yuan。也通过GPI锚固定于细胞shang。MCP的细胞分bu甚广,bao括粒细胞、血xiao板、T细胞(Th、Ts、Tc)、B细胞、NK细胞、造血细胞系、硈hang宋赴⒈砥は赴⒛谄は赴靶亲唇褐氏赴取5玝u同类xing的细胞shang表达的数量you所bu同。wai周血单gehe细胞和粒细胞为1万ge/细胞,造血细胞系为2-5万ge/细胞,Hela和Hep-2细胞穤hi鹞?0万ge/细胞和25万ge/细胞。这謟hi泶锸康牟钜欤琸e能反映liaoMCP在正常细胞和肿瘤细胞shangbu同的分化和活化状tai。另wai,由于bu同细胞shang表达的MCPbu同,因此kediao节两条激活途径的C3转化酶xing成。这一点尤其zhong要,因为C3慢su运转(tickover)的机制,能goulian续bu断的产生C3b与C4b,youke能xing成越来越多的C3转化酶。而由于大多数正常细胞shangyou高水ping的MCP,因此ke保护正常细胞免遭bu体jie导的损伤。相反,许多异物颗粒和zhibing微生物则缺乏MCP,这样沉积在它们表面的C3b便ke得襶uanhi其活化;且C3b与B因zi结合的亲和力高于与H因zi结合的亲和力,从而促进c 3bBb复合物的xing成,导zhi在这些异物颗粒shangbu体you效地活化,*终将其破环**。此wai,细胞表面唾襤e岬暮坑肫浣岷螲因zi和B因zi的亲和力youguan,唾襤e岷拷细叩南赴際因zi的结合亲和力chao过与B因zi的结合亲和力,唾襤e岷拷系偷南赴蛴氪讼喾础P矶?*表面涶襤e岬暮康陀诓溉槔郿ong物和萻huo南赴虼藂in入机体后易同B因zi结合而导zhibu体替dai途径的激活。

MCP辅zhuI因zi裂解C3b的机li

图5-17 MCP辅zhuI因zi裂解C3b的机li

MCPzuo为一种bu体diao节蛋白具youzhong要的生物xue功能。在低离ziqiang度下,它ke与C3b或C3bi结合,但较CR1的亲和力低。MCP的zhu要功能是其辅因zi活xing。即ke与C3b或C4b结合而促进I因zi对C3b和C4b的裂解灭活(图5-17),从而保护自shen宿zhu细胞免遭bu体jie导的溶解破环。youren将MCP的这种zuo用chen为内源xing辅因zi活xing。Seya祌an狗⑾諱CP具觴ing鰍iangC3转化酶的活xing,尤其对替dai途径的C3转化酶,但其生li意义尚bumingliao。CR1和H因zi也是具you辅因zi活xing的bu体diao节蛋白,但H因zi的这一活xingjin为MCP的1/50。

renMCP的基因定位于第1号染se体长臂32区,基因长度至少为43kb,含you14gewai显zi和13ge内含zi。Seya等用从HSB-2T细胞纯化获得的MCP氨基末秙ong鑚iliao一ge17mer的反义guahe苷酸探zhen,以此从U937的cDNA文库zhongshai选dao一条长1.5kb的cDNA。jing测序表ming,该cDNAzhong含you一ge43bp的5`端非编码区和一ge编码384ge氨基酸的开读框。其zhong前34ge氨基酸为信号肽,后350ge氨基酸为MCP的多肽链,分zi量为39kDa。在多肽链的前250ge氨基酸zhong,含you4ge相邻的CSR。SCR后为一段富含丝氨酸、苏氨酸和fu氨酸残基的29ge氨基酸片段(ke能是高度O-lianjie的 糖基化位点),zai后依次为13ge氨基酸的功能buming区、24ge氨基酸的跨膜区、105ge氨基酸的胞浆锚和23ge氨基酸构成的胞浆wei部。大多数MCCP的变异ju限在富含丝氨酸/苏氨酸(S/T)区和胞浆wei部。在he苷酸序列shangMCP与DAF具you同源xing。

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H因zi由Nilson等(1965)发现,根ju电泳位将其命ming为β1H,而Whaley和Ruddy则将其命ming为C3b灭活剂加su因zi。现已que定其为由1213ge氨基酸组成的单链糖蛋白,分zi量155kDa,既you长杆状部分,也youqiuxing区域。xin近用透射电镜检查发现,H因zi的影象为一长而柔顺的分zi。伸长xing分zi长49.5nn,横截zhi径为3.4mm但大多数bu呈线xing而呈折叠状,因此分zi的实际长度jin为伸展xing的襤ua耄涔瓜笤虺识嘌Mü岸e谱分xi表ming,H因zi既wuαluo旋襝an蕈抡鄣瓒蚣琧hi其功能活xing的构象。H因zi的功能bao括以下几ge方面:(1)为Ⅰ因zi的辅zhu因zi,ke增加C4b对Ⅰ因zi的敏感xing。在wuH因zi时,Ⅰ因zi与C3b的结合呈丝状;而在youH因zi存在时,I因zi与C3b的结合变为弯丝状,同时与C3b的结合亲和力增qiang(较wuH因zi时至少高15倍)。H因ziqiang化I因zi的机li,ke能是H因zi与C3b结合后,使C3b出现某些构象变化,增加liao与I因zi结合的亲和力。H因zi与C3b结合的活xing部位存在于其N端35kDa部分。(2)加suC3转化酶的謞uan洌篐因zi能将已同C3b结合的B因zi或Bb从C3酶zhong逐出,而使之shi去酶活xing。(3)阻止替dai途径zhong初始和fang大C3转化酶的xing成。已证实H因zi和B因zi在C3bshangyou同一结合部位,故H因zike同B因zi或Bb竞争与C3b的结合。在youH因zi存在时,B因zibu襷i隒3(H2C)及C3b结合,因此bu易xing成C3(H2C)Bb或C 3bBb。但H因zi对固相shang和液相zhong的C3bzuo用在差bie。对液相zhong或结合于非激活剂固相shang裂解。而对于固定dao激活剂(如酵母多糖等)表面的C3b,H因zi则对C3b的亲和力与B因zi相dang,二者竞争的结果,kexing成部分C3转化酶,襶uanVぬ鎑ai途径的活化。you研究报道,在细胞膜shang能增qiangC3b对H因zi亲和力的化xue成分是涎酸和肝su氨基多糖。由于大多数**表面缺乏涎酸,因而这些**qin入机体后,ke活化替dai途径,youzhu于在早期对感染的控制。(4)对已与P因zi或肾炎因zi(NeF)结合xing成稳定的c 3bBbP或C 3bBbNeF,H因zi对它们也you一定的zuo用,但其效力要biCR1差得多。H因zi对C5转化酶(c 3bnBb或C 3bBb3b)的活xing也you抑制zuo用,并能与C5竞争结合C3b使C5bu能裂解。此wai,近年发现H因zi还keyou导单he细胞分泌IL-1can与**应da的diao节。

编码H因zi的基因定位于萻huo牡?号染se体的长臂32区,具you多taixing。已发现其you5ge变异xing,即FH1-5。H因zi的he苷酸序列已进xingliao鉴定,并推导出其全部氨基酸的shang等结构,含you20geSCR借此与C3b结合。H因zi与MCP、CR1、CR2、DAF及C4bp具you同源xing,共同属于bu体激活diao节剂(RCA)基因jia族的成yuan。

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I因zi(jiuchenC3bINA)为异源二聚体血清蛋白,呈双qiu状结构,分zi全长13nm。其zhongxiaoqiu(L链)4.9nm,具you丝氨酸蛋白酶活xing;大qiu(H链)5.4nmke与C3b结合。I因zi的分zi量为88kDa,zhong链50kDa,轻链38kDa,链间以二硫键相lianjie。I因zi的生物xue活xing是,在C4bp、MCP、H因zi和CR1等辅zhu因zi的xie同下,将C4b裂解为C4d和C4c;使C3b裂解出C3fxing成C3bi,后者zai进一步裂解为C3dg和C3c,由此而控制bu体系统的活化。

编码入I因zi的基因定位于第4号染se体shang。jing对I因zi的cDNA序列分xi发现,其轻链为丝氨蛋白酶的活xing区,与糜蛋白酶、胰蛋白酶及弹xing蛋白酶等you同源xing。而其zhong链是具you富含半胱氨酸的功能区,与C8、C9和低密度脂蛋皕i芴宓染遹ou同源xing。I因zi结筭ou虻耐槐洌琸e导zhi先天xingI因zi缺xian,此类患C3的过度消耗面yin起反复感染和血管xing水肿。

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过敏**灭活剂(AI)youchen血清羧肽酶N,分zi量310kDa,由8条相同的多肽链组成,每条分zi量各36kDa。AI具you魊an拿傅幕顇ing,ke去除C4a、C3a、和C5a C末秙huo膉ing氨酸残基,使这些片段丧shi其过敏**活xing。

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S蛋白(CP或S)为血清zhong一种α单链糖蛋白,分zi量83kDa。SP的zhu要diao节zuo用是ke与C5b~7的亚稳tai结合部位竞争靶细胞膜脂质,通过xing成亲水xing的SPC5b~7(jian写为S5b~7)复合物,而使C5b~7shi去膜结合活xing。这样,便ke保护bu体活化部位邻近的细胞免遭偶ran的攻击。这种亲水xing的SC5b~7还ke集zi与1ge分zi的C8和3ge分zi的C9结合,穤hi饃ing成SC5b~8和C5b~(9)3复合物,并C9聚合xing成孔道,从而ke保护bu体活化部位邻近的细胞免于遭受bu体的攻击而损伤。SP与C8和C9的结合部位为这两种分zizhong富含半胱氨酸的功能功能区。电镜下观察,SC5b~(9)3复合物呈一楔xing结构,SP位于楔xing的宽部ke掩盖bu体蛋白的疏水区,从而封biMAC的膜结合部位。此wai,2~3ge分zi的SP与C5b~7与C5b~8复合物的结合,还ke使这些复合物易溶,出现亲水向疏水转换。SP也can与凝血过cheng,通过干扰抗凝血酶Ⅲ对凝血酶的来活而保护凝血酶。

编码renSP基因定位于第17号染se体的长臂shang,其cDNA已ke隆成功。jing过序列分xi表ming,其与具you细胞zhan附zuo用的玻lizhanlian蛋白(vitronectin)的序義ing耆嗤阎ing二者属同一蛋白。

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